Achieving Enantiοpurity Τhrοugh Directed Evοlutiοn and Crystallizatiοn under Νοn-Equilibrium Cοnditiοns
Achieving Enantiοpurity Τhrοugh Directed Evοlutiοn and Crystallizatiοn under Νοn-Equilibrium Cοnditiοns
Résumé
Crystallization is widely used for isolating biorelevant enantiopure molecules, which requires enantiomers to self-sort into separate enantiopure crystals. Unfortunately, this behaviour is unpredictable and rare (5-10%), as both enantiomers predominantly crystallize together into racemic crystals, hindering any such chiral sorting. Recognizing that non-equilibrium conditions may overcome these unfavourable statistics, we explored the solid-state landscapes and thermodynamic properties of different series of numerous analogous molecules derived from three distinct chiral cores: Praziquantel, Proxyphylline and Paclobutrazol. Our investigations led to three key approaches for enhancing crystallization-based chiral resolution methods: (i) A directed evolution strategy based on the energy differences between racemic and enantiopure crystal phases, (ii) the identification of specific molecular features favouring the crystallization of enantiopure crystals and (iii) engineering a crystal structure with efficient chiral discrimination capabilities that relies on a host-guest association strategy. These insights relying on the study of chemically related derivatives open new, previously unconsidered possibilities for isolating pure enantiomers that are essential in our daily lives.
La cristallisation est beaucoup utilisée pour isoler des molécules d’intérêt pharmaceutique sous formes énantiopures, ce qui nécessite que les énantiomère s’auto-discriminent à l’état solide. Malheureusement, ce comportement est imprévisible et rare (5-10%), car les deux énantiomères cristallisent majoritairement sous forme de composé racémique, empêchant toute résolution chirale par cristallisation. Réalisant que des conditions hors équilibres peuvent surmonter ces statistiques défavorables, nous avons exploré les comportements à l’état solide et les propriétés thermodynamiques de différentes séries de molécules analogues dérivées de trois composés model chiraux : le praziquantel, la proxyphylline, le paclobutrazol. Nos investigations ont conduit à trois approches clés pour améliorer les méthodes de résolution chirale par cristallisation : (i) une stratégie d’évolution dirigée basée sur les différences d’énergie entre les phases cristallines racémique et énantiopure, (ii) l’identification de caractéristiques moléculaires spécifiques favorisant la cristallisation de cristaux énantiopures et (iii) la conception d’une structure cristalline avec des capacités de discrimination chirale efficaces reposant sur une stratégie d’association hôte-invité. Ces avancées, reposant sur l’étude de dérivés chimiquement apparentés, ouvrent de nouvelles possibilités, précédemment inconsidérées, pour l’obtention d’énantiomères purs qui sont essentiels dans notre vie quotidienne.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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